东海昌豨以及诸郡县多从刘备,刘备有了数万兵马,于是北连袁绍抗击曹操。曹操派司空长史沛国刘岱、中郎将扶风王忠往攻,被刘备击退。
建安五年(200年)春季,衣带诏事发。曹操亲自东征刘备,刘备战败,关羽被擒。
刘备逃往青州,青州刺史袁谭,刘备曾举荐他为茂才,率领军队迎接刘备,刘备随袁谭到平原,派人告诉袁绍,袁绍离开邺城二百里来迎接刘备,停留了一个多月,刘备被打散的士卒也慢慢的集结于此。
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建安五年(200年)七月,汝南黄巾军首领刘辟等叛归袁绍。袁绍使刘备领兵与刘辟寇略许都以南,关羽得知后从曹操处亡归至刘备处助之。曹操派遣曹仁来攻击刘备,刘备战不利于是回到袁绍处,想要离开袁绍,以连结刘表为由,带兵复到汝南,联合黄巾余党龚都,众有数千人,曹操派遣蔡阳前来攻打,被刘备所杀。
建安六年(201年),曹操亲自讨伐刘备,刘备往投刘表。刘表亲自到郊外迎接刘备,待以上宾之礼,遂屯于新野。荆州豪杰都前往归附刘备,引起刘表的猜疑,刘表暗里提防刘备。
建安七年(202年),刘表命刘备带军北上,到叶县,夏侯惇、于禁、李典率军抵挡。刘备伪退,设下伏兵,李典觉得有诈乃劝之,夏侯惇不听,被刘备打败,幸好李典及时赶来,刘备军力过少,知道相持下去占不到便宜,于是退军。
刘备在荆州数年,自觉老之将至而功业未建,遂有“髀肉之叹”。刘备向刘表提出趁曹操进攻乌桓时偷袭许都的建议,刘表没有采纳。
建安十三年(208年)十二月,刘备联合孙权,与周瑜、程普率领联军大败曹操于赤壁。刘备与吴军水陆并进,追到南郡,时又疾疫,北军多死。曹操引军北归,留下曹仁守南郡。
建安十四年(209年),刘备与周瑜在南郡共攻曹仁,迫使曹仁龟缩在江陵城。因江陵城坚固,一时难克,刘备又率众南征荆州南部四郡,武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来归顺。刘琦病逝,部属们推举刘备为荆州牧,治所设在公安县。
孙权将妹妹嫁给刘备以巩固双方关系,至此才得逐渐成就大业,不似之前似丧家犬那般颠沛流离………